L’histoire commence lorsque Cloud, mercenaire taciturne, rejoint le groupe éco-terroriste AVALANCHE basé à Midgar, une vaste cité industrielle. Le groupe se compose entre autres de Tifa, une amie d’enfance de Cloud et de Barret, leur chef. AVALANCHE lutte contre la Shinra, une multi-nationale qui produit de l’énergie Mako en prélevant l’énergie spirituelle de la Rivière de la vie des entrailles de la planète Gaïa.

AVALANCHE effectue un raid sur l’un des réacteurs Mako de la ville et le détruit13, mais lors d’une seconde attaque le groupe est piégé par la Shinra. Alors que le second réacteur explose, Cloud est éjecté et chute dans les vastes bidonvilles qui composent les niveaux inférieurs de Midgar. Là, il fait la connaissance d’Aeris et accepte de la protéger16 des Turks, une unité spéciale de la Shinra qui a ordre de la capturer. Après l’avoir défendue de ses ravisseurs, Cloud, guidé par Aeris, tente de rejoindre AVALANCHE. Ils retrouvent Tifa au secteur 6 et apprennent que la Shinra a découvert l’emplacement de la cachette du groupe, et projette de faire s’effondrer le niveau supérieur du secteur 7 sur les habitations en contrebas en faisant croire à un attentat d’AVALANCHE17. Malgré les efforts du groupe pour les en empêcher, le secteur est détruit et une grande partie de ses habitants meurt. Par ailleurs, les Turks capturent Aeris, dont on découvre alors qu’elle est la dernière représentante de la race des Cetras, plus communément appelés les Anciens18, des êtres mythiques étroitement liés à Gaïa19. Le président de la Shinra estime qu’Aeris peut le conduire à une mythique terre de fertilité connue sous le nom de « Terre promise », où il espère obtenir facilement de l’énergie Mako20.

Tifa, Barret et Cloud se rendent alors au siège de la Shinra et libèrent Aeris ainsi que Rouge XIII (une sorte de lion doué de parole) qui se joint au groupe. Mais tandis qu’ils s’échappent du bâtiment, ils trouvent les corps tailladés de nombreux employés ainsi que celui du président Shinra. Un dirigeant épargné leur apprend que le coupable est un homme appelé Sephiroth jusqu’alors considéré comme mort, et qu’il a emporté du centre de recherches le corps sans tête d’une créature nommée Jénova.

AVALANCHE décide alors de poursuivre Sephiroth, craignant que ses intentions pour Gaïa ne soient pires que celles de la Shinra. En chemin, Cloud raconte au groupe ses souvenirs au sein du corps d’élite de la Shinra, le SOLDAT, en compagnie de son champion d’alors, le grand Sephiroth, lors d’une mission au réacteur Mako de Nibelheim : Sephiroth y découvre ses origines prométhéennes, mais ignorant tout des détails, arrive à la conclusion qu’il est un Cetra fabriqué à partir des cellules de Jénova. Rendu fou par sa découverte, il brûle la ville et décide de tuer tous les descendants de ceux qui avaient jadis abandonné les Cetras lors de la défense de la planète, récupérant le corps de Jénova dans le réacteur Mako pour qu’ensemble ils reprennent la planète des mains de ces traitres21. Sephiroth est alors vaincu par Cloud et, sombrant dans un puits de Mako, est considéré comme mort… jusqu’à sa réapparition dans le bâtiment Shinra. Pour ces raisons, la recherche de Sephiroth devient pour Cloud un enjeu personnel. Au cours de cette poursuite, plusieurs alliés se joignent au groupe : la marionnette Cait Sith, le pilote Cid, le ténébreux Vincent, et Yuffie, une jeune ninja. Au cours du voyage, chaque membre du groupe fait face à des conflits personnels en rapport avec son passé.

Par la suite, le véritable plan de Sephiroth est peu à peu révélé : il prévoit d’invoquer un énorme Météore pour blesser la planète et l’inciter à rassembler son énergie spirituelle au point d’impact22. Il compte ensuite entrer dans la fissure créée, et obtenir l’énergie spirituelle ainsi rassemblée, afin d’obtenir un pouvoir semblable aux dieux23. Pour l’en empêcher, AVALANCHE parvient à mettre la main sur la matéria noire, nécessaire pour activer le Météore, avant Sephiroth. Mais alors qu’il rejoint le groupe, et par un mystérieux pouvoir, Sephiroth force Cloud à la lui donner. Ayant acquis une meilleure compréhension de ses pouvoirs et de son héritage, Aeris décide d’arrêter Sephiroth par ses propres moyens. Mais inquiet pour sa sécurité, AVALANCHE part à sa poursuite sur le continent nord, et la retrouve dans l’ancienne capitale des Cetras alors qu’elle est en train de prier pour la planète. Sephiroth, caché, tente une fois de plus de prendre le contrôle de l’esprit de Cloud, et lui dicte de la tuer. Mais celui-ci résiste à son emprise grâce à ses amis. Sephiroth bondit alors depuis le ciel et assassine lui-même la jeune femme. Cloud et le groupe décident alors qu’il leur faut vaincre Sephiroth à tout prix.

Plus tard, le groupe retrouve des enregistrements vidéo du professeur Gast, un chercheur de la Shinra, et d’Ifalna, épouse de Gast et mère d’Aeris, expliquant que Jénova est en réalité une créature extraterrestre arrivée sur la planète il y a deux mille ans via une météorite, et avide de détruire toute forme de vie. Pour se défendre, la planète créa alors des monstres géants appelés Armes. De nombreux Cetras furent emportés par le désastre, mais un petit groupe de survivants finit par vaincre Jénova, et à la confiner24 dans la fissure du Cratère Nord créé lors de l’impact de la météorite. La menace écartée, les Armes tombèrent alors dans un profond sommeil. Mais presque deux mille ans plus tard, les restes de Jénova sont mis au jour par le professeur Gast, qui croit découvrir un Cetra.

Lorsque AVALANCHE atteint le cratère antique, le groupe parvient à récupérer la matéria noire en affrontant une nouvelle fois Jénova. Une fois au plus profond du cratère, Sephiroth apprend à Cloud que, contrairement à ses souvenirs, il n’était pas à Nibelheim lors de la fameuse mission, et lui transmet les images d’un officier du SOLDAT aux cheveux noirs. Celui-ci semble occuper la place de Cloud dans sa mémoire. Il lui apprend également qu’il n’est que le survivant d’une série de cobayes créés par Hojo, dont le but était de cloner Sephiroth à l’identique25. Alors que Tifa ne peut réfuter les propos de Sephiroth, Cloud prend finalement conscience de la réalité : tous les souvenirs qu’il avait de Nibelheim étaient ceux de ce mystérieux membre du SOLDAT et ont été introduits d’une manière quelconque dans son esprit. Puis il retrouve le véritable corps de Sephiroth, celui-là même qui a disparu après les événements de Nibelheim, en plein sommeil dans un cristal de Mako ; il comprend alors que toutes leur rencontres avec Sephiroth depuis le début de leurs aventures ne provient que de la capacité de Jénova à changer de forme mais également à créer des clones d’elle-même. Conscient du rôle logique que Cloud devrait avoir en tant que clone de Sephiroth, il lui remet la matéria noire, entraînant le réveil de Sephiroth et l’effondrement de sa défense de Mako et par le même coup, l’éveil des Armes. Pendant le tremblement de terre qui suit, Cloud est séparé de ses compagnons et tombe dans les entrailles de la planète, porté par la Rivière de la vie. Alors que le Météore s’approche de la planète, la Shinra concentre ses efforts sur la protection des hommes face aux Armes, qui perçoivent les humains comme une menace pour Gaïa.

AVALANCHE localise Cloud sur une île tropicale. Empoisonné au Mako, il est dans un état catatonique. Mais une Arme survient et déchire l’île en deux, faisant une nouvelle fois sombrer Cloud et Tifa dans les méandres de la Rivière de la vie. Étant tous deux dans l’âme de la planète, Tifa entre mystérieusement dans le subconscient de Cloud. Là, elle reconstruit la mémoire de Cloud26. Elle lui apprend qu’elle possédait un ami d’enfance qui s’appelait effectivement Cloud et que celui-ci correspond aux souvenirs que Cloud a de lui-même. Puis ils voient ensemble ce que Sephiroth a voulu montrer précédemment : les apparitions que Cloud avait de lui lors des évènements du réacteur appartiennent en réalité à ce jeune membre du SOLDAT aux cheveux noirs. Mais alors qu’ils s’apprêtent à revenir dans leur monde, Tifa aperçoit de nouveaux souvenirs dans lesquels ils pénètrent et où ils apprennent le véritable déroulement des évènements. Cloud n’était pas ce membre du SOLDAT aux cheveux noirs qui accompagnait Sephiroth, mais seulement un des deux miliciens envoyés pour les assister (Cloud n’ayant en fait jamais pu réaliser le rêve de son enfance : devenir comme Sephiroth27). Cloud se rappelle alors que le personnage aux cheveux noirs auquel il s’identifiait était son meilleur ami, Zack. Au cours de la destruction de Nibelheim, Tifa et Zack sont terrassés par Sephiroth ; Cloud tient alors la promesse qu’il avait faite à Tifa dans sa jeunesse : venir la sauver si elle était en danger. Dans la salle contenant Jénova, il attaque Sephiroth mais celui-ci le transperce de son sabre ; au prix d’un effort surhumain, Cloud parvient à le précipiter dans la Rivière de la vie alors qu’il tient la tête de Jénova : son corps et son esprit sont conservés dans le Mako, finissant par échoir à l’intérieur du cratère de la météorite. Alors que Tifa est ramenée en sécurité à Midgar, Cloud et Zack, grièvement blessés, sont capturés par la Shinra pour étouffer l’affaire. Le professeur Hojo les soumet à des expériences visant à « améliorer » les membres du SOLDAT. Mais Hojo ne se préoccupe pas de la santé de ses sujets, et tous à part Zack entrent dans un état comateux. Près de cinq ans plus tard, Zack s’enfuit de son tortionnaire en emportant Cloud avec lui. Mais l’injection des cellules de Jénova couplée à des douches de Mako induisent une confusion dans l’esprit de Cloud28, et les cellules aliens de son corps permettront plus tard à Sephiroth de contrôler l’esprit de Cloud. Après sa fuite, Zack est abattu par des agents Shinra près de Midgar. Mourant, il demande à Cloud de vivre pour eux deux. Cloud se construit alors inconsciemment une fausse identité autour du comportement et des souvenirs de Zack, et c’est comme tel que Tifa le retrouve peu avant le début du jeu. Tifa et Cloud se reconnaissant alors réellement pour la première fois depuis le commencement de leurs aventures, en tant que véritables amis d’enfance, chacun secrètement amoureux de l’autre, et remontent ensemble la Rivière de la vie pour retrouver le reste du groupe.

Maintenant qu’il a retrouvé son passé, Cloud se reprend et rejoint AVALANCHE. Le groupe apprend qu’Aeris possédait une matéria connue sous le nom de Sacre, le seul sort capable de s’opposer au Météore29. Jugeant la menace des Armes plus imminente que celle de Sephiroth, la Shinra et AVALANCHE les attaquent. La Shinra est quasiment détruite au cours des affrontements. Cependant, grâce au canon géant de la compagnie et à l’énergie des multiples réacteurs Mako de la capitale, une des armes est détruite, et par la même occasion le dôme de protection formé autour du Cratère Nord. Mais le groupe apprend qu’un deuxième tir est prévu, cette fois-ci directement dans le cratère, c’est-à-dire sur Sephiroth, qui ne demande qu’à être exposé à une dose immense d’énergie Mako : ce tir, orchestré par Hojo, permettrait d’accélérer le processus qui conférerait à Sephiroth le pouvoir d’un dieu. Hojo se révèle en fait comme le père de Sephiroth, lui et sa maîtresse ayant été des adjoints du professeur Gast, et ont soumis leur futur enfant à des tests impliquant Jénova30. Lorsque Hojo tente d’aider Sephiroth à contrôler la Rivière de la vie, AVALANCHE n’a pas d’autre choix que de le combattre et le tue. Le groupe se rend finalement au Cratère Nord et traverse le manteau de la planète jusqu’à son cœur, où ils affrontent Sephiroth dans le combat final. L’ayant vaincu, ils libèrent Sacre, mais le Météore est alors trop près de la surface de la planète, et le sort est impuissant. Midgar est déjà largement détruite lorsque la Rivière de la vie elle-même s’élève de l’écorce de Gaïa et repousse le Météore, permettant à Sacre de détruire l’invocation31. Au cours de l’épilogue qui suit, les ruines de Midgar sont montrées cinq cents ans plus tard : le paysage autrefois ravagé et désertique est désormais envahi par la forêt...